肝胆结石的溶石疗法 　　一、概况: 　　溶石疗法正式列为西医治疗胆结石的内容之一,始于1971年Thistle及Schoenfield发现服用鹅去氧胆酸(CDCA)能降低胆汁中胆固醇的饱和度,为胆固醇结石溶石疗法奠定了理论基础。1972年1月Danziger等,12月Bell等相继报告了临床溶石成功的病例。从而开辟了胆结石治疗的新途径。迄今已先后用于临床的口服溶石药物有以下一些。 　　1.鹅去氧胆酸:(简称CDCA)不论空腹或与食物同时服用,均能完全吸收,肝细胞能有效的提取胆盐,使胆汁内胆固醇的分泌和总胆固醇的排出量减少,降低胆汁中胆固醇的饱和度(不论有无胆石的人均如此)。从而起溶石和防石作用。剂量:14-15mg/kg/d。疗程:8个月可使结石变小,多数在18个月时结石溶解。总有效率≈80%。CDCA对含钙结石、色素结石和有些阴性结石(非胆固醇结石)无效。对胆囊无功能的胆结石也无效。副作用:可出现不同程度的腹泻,皮肤瘙痒,血清谷草转氨酶(SGOT)升高和短暂血糖升高等。 　　2.熊去氧胆酸:(简称UDCA)是CDCA的7B差向异构体。口服后很快被吸收进入肝肠循环作为主要的胆盐。溶石机理是降低胆汁中胆固醇的饱和度,并使胆汁能在胆石表面形成胆固醇与卵磷脂的液晶相,使胆固醇结晶溶解于过饱和的胆汁中。在临床应用中对X线透光结石溶石作用较CDCA更强、更快。无腹泻、血清肝脏酶学升高和肝脏组织学的改变等副作用。尚可改善消化功能。胆囊造影不显影者,阳性胆结石者,患肠炎、肝病、糖尿病及孕妇不宜服用。 　　溶石治疗剂量:150-200mg/次,3次/日。 　　3.单一油萜类混合剂(Rowachol):是一种油制剂,能特异性的抑HMG-GOA还原酶的作用和降低胆汁内胆固醇的饱和度。对胆固醇结石有一定的溶石作用,还能明显增加碳酸钙和磷酸钙的溶解度。尚未普及用于临床。 　　4.胆通:由德国爱活大药厂研制,系长春藤植物的提取物,对胆固酸结石有一定的溶石作用,有效率为80.8%。副作用为大便稀溏。 　　以上只限于胆固醇结石的口服溶石药物。但并非所有透光结石均有效。迄今为此,西药尚无口服溶解胆色素结石和含钙结石的药物。 　　20世纪80年代末,我国著名肝胆结石病专家、出身于中医世家的谢石方主任中医师,以家传150余年医治肝胆结石的中药秘方为基础,经过反复的动物实验和临床实践,首创了由纯中药提炼而成的一代溶解肝胆结石的口服新药----胆石片(曾名消溶胆石片)。 　　二、立题的目的与依据: 　　 当今世界医学文献报告指出, 肝胆结石发病趋于上升,迄止1990年我国为10%、美国10%、日本17.3%、德国18%,成为各国常见病、多发病。严重威胁着人类健康。我国以胆红素为主的结石占40%,而农村以胆红素为主的结石占88%,更严重地威胁着农村人民的身体健康。 　　传统的手术治疗，不仅费用昂贵（美国每年手术治疗40万例胆囊结石耗资达15亿美元）,而且更重要的是手术对病人身体的损害,术后近期、远期并发症以及残留结石和复发结石等问题,使不少患者望而却步。以致非手术治疗中的溶石疗法成为中外医学家们辛勤探索的课题。 　　美国DUKE大学医学中心Peter.B.Cotton教授指出: “……除治疗高胆固醇结石药外, 胆道化学家尚需发明综合性药物以针对含大量色素和钙的结石。” 　　英国Dundee大学医学院著名胆道病学者Bouchier教授指出:“需要寻求比CDCA及UDCA更有效更经济的溶石口服药物。最后需要有能溶化含钙结石与色素结石的药物。” 　　北京医科大学张挽华教授强调:“原发性胆管结石,尤其是肝内胆管结石,预后不良。我院资料表明,术后胆管炎的复发率为38.2%,近期死亡率为18.2%,急性梗阻性化脓性胆管炎更为常见死亡原因。有的病人虽经多次手术治疗, 仍未能获得彻底解决,故寻求对溶解胆红素结石有效药物,以治疗我国常见的胆管结石,实为当务之急。” 　　第三军医大学附院肝胆外科刘永雄教授也指出: “……肝胆管结石病是这样一个复杂、难治性疾病, 在我国华东沿海、西南、中南等广大地区有更大的普遍性, 构成我国胆石病的突出的特点和问题、……术后对残留结石的处理或防止感染复发,结石再生,是一个重要课题。更需深入探索和临床实践突破肝内胆管结石病的治疗效果。” 　　总之,肝胆结石病我国有约1.2亿,全球约有5.5亿患者, 急迫需求口服药,能广谱溶石、高效短程、简便价廉、无毒副作用地治疗肝胆结石病。 　　三、溶石疗法的设想与实践 　 1937年Rewbridge认识到胆石症的胆汁中胆盐-胆固醇比值要比正常胆汁低,认为将胆盐-胆固醇比例恢复正常,结石就会溶解。 　　据最新《西氏内科学》载:人类正常胆汁形成是一种等渗混合液,主要由电解质、 蛋白质、胆盐、胆固醇、磷酯盐及胆红素组成。经肝细胞的胆小管膜分泌的胆汁,约占胆汁2/3,其中半数为胆盐依赖性分泌,每日产生的胆汁总量为500-800ml。正常胆盐池有3.0-5.0克胆盐,每次进餐时随胆汁排入小肠,其中约20%-50%再由回肠末端重吸收,随门静脉入肝脏,形成结合胆酸,再排入小肠,如此反复,流经肝脏及小肠2-3次,每日有8-9次循环(即每日大约20-25 克胆盐进入十二指肠)称为肝肠循环。 　　已知胆固醇结石形成的前提是胆固醇过多超过其胆汁的溶解能力;胆汁中胆盐浓度减少,是胆固醇析出沉淀成石的重要因素。大肠杆菌等所产生的β葡萄糖醛酸酶能将胆汁中水溶性的结合胆红素水解为不溶于水的游离胆红素和葡萄糖醛酸根。游离胆红素与钙结合形成胆红素钙而沉积为胆沙或胆石(胆红素结石)。 　　恢复正常胆汁中胆盐组成,即:胆酸盐35%;鹅去氧胆酸35%;去氧胆酸25%;熊去氧胆酸2%;石胆酸2%,即具有自身的防石溶石作用。 　　1971年Thistle及Schoenfield报告CDCA溶化胆固醇结石成功,从而奠定了口服溶石疗法为近代内科业务的一部分,但是不久德国Dr.A.SCHROEDTER教授指出:“CDCA溶石是肯定的 ,副作用也无可争议:腹泻与转氨酶增高。这就导致德国医师兴奋一阵之后,很快加以否定了。医师与病人都不准备在任何情况下服用带副作用的药剂。植物性溶胆石剂上升到被重视的地位,这就是爱活胆通。”爱活胆通现在已被全球普遍采用。 　　四、肝胆溶石疗法的研究 　　 1.肝胆溶石疗法研究的背景材料。 　　 谢石方主任医师历三代150余年的审证求因，辨证施治的经验积累，按《内经》指出：“阳化气,阴成形(阳=功能,阴=物质),温则行”,采用消溶胆石,温胃健脾,疏肝行气，和胃止痛，按中医的理、法、方、药进行临床观察；在谢氏祖传秘方消黄散的基础上，同时进行中药体外溶石研究，按不同配方，不同剂量，反复进行筛选实验，有了较大的进展，取得了较好的临床动态观察资料，在此基础上形成胆石片这一口服溶石的纯中药制剂。 　　胆石片(原名消溶肝胆结石片、肝胆结石片)按中国三类新药进行了制剂工艺的研究，取得了缩小剂型，减少剂量；药效学研究，证明为广谱、高效溶石中成药，包括体外溶石实验和动物胆囊植入人体三种结石的溶石观察，均证明疗效确切；急毒、慢毒的研究证明本品基本无毒副反应，其中增大剂量548.8倍的临床剂量，也未见毒副作用；经新药二期临床实验400例,与德国爱活胆通进行对照,结果胆石片优于爱活胆通。因此,1994年荣获国家中医药管理局科技进步三等奖。1998年荣获国家科委星火计划优秀项目奖。2001年8月获国家三类新药证书（国药证字Z20010059），并获生产批准文号（国药准字Z20010073）。 　　五、胆石片的研制 　　 胆石片(原名消溶肝胆结石片、肝胆结石片)1988年列为四川省中医管理局省级科研课题。在科研实施阶段,按国家科研管理和科研方法程序,由四川省中医药研究院临床医学研究所、四川省中药研究所及五家省市级医院参与协作,进行了系统而严谨的药理、药效、副经理、病理及临床疗效验证等方面的基础和临床研究。 　　1.制剂研究: 　　胆石片按中成药要求精制成浸膏片。生产工艺流程、质量控制标准稳定,药品经四川省药品检验所检验证明:其药理、药效、卫生学标准及制剂稳定性均达到中华人民共和国药典要求。 　　2. 药效学试验证明:分别ig胆石片清膏3.0g、1.5g/(kg.d),连续给药98天, 可使试验豚鼠的胆色素结石成石率由88.9%,分别下降至11.1%、33.3%,与成石组比P均<0.01;且能预防成石动物胆汁、血清中游离胆色素的升高,降低成石动物囊壁重量, 表明胆石片对豚鼠胆色素结石有良好的防石效果。但本品对正常动物血清、胆汁中胆固醇、总胆汁酸及几种胆色素未见明显影响。2.5%、5%浓度的胆石片人体三种结石均有不同程度的体外溶石作用。提示本品对肝胆结石有一定的直溶能力。 ig胆石片清膏1.5g、3.0g/(kg.d),无论致炎前或致炎后给药,均能降低二甲苯所致小鼠的耳廓肿(P<0.05或0.01)。且能抑制角*菜胶所致大鼠足肿胀,上述两种剂量连续ig给药14天,对琼脂肉芽增生有显著的抑制作用,其抑制率分别为12.8%、24.1%；连续ig 5天对伊文思兰所致小鼠毛细血管通透性升高有显著的抑制作用，其抑制率分别为32.0%、48.5%。证明胆石片具有良好的抗炎作用;对0.8%冰醋酸所致小鼠的扭体反应的抑制率分别为39.2%、42.8%(P<0.05、P<0.01),对2.5% 甲醛所致小鼠的舔足次数的抑制率分别为23.3%、88.1%,说明本品有一定的镇痛效果;对角*菜胶所致大鼠发热有明显降温作用, 提示本品有一定的解热作用；对临床分离的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌的试管抑菌浓度分别为0.00781、0.00781、0.01582，杀菌浓度均为0.03125。对标准菌株:伤寒沙门氏菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、宋内氏痢疾杆菌、绿脓杆菌、大肠艾希氏菌的平板抑菌试验表明: 本品对伤寒沙门氏菌、(甲、乙)型溶血性链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌有不同程度的抑菌作用, 其抑菌浓度分别为0.3125、0.01582、0.01582、0.01582、0.00781，表明有抑菌作用。大鼠十二指肠给胆石片0.75g/kg、1.5g/kg对大鼠胆汁的分泌量有显著的提高,表明本品具有利胆作用,除此之外离体豚鼠回肠试验表明本品还有一定的解痉作用。 　　综上所述:胆石片,对豚鼠胆色素结石有明显的防石作用,对三种人体结石有不同程度的溶石效果,且有消炎、镇痛、解热、解痉、抑菌、利胆等药理作用。 　　3.毒性试验 　　 1)毒副作用: 　　急性毒性试验:一次给胆石片清膏以最大体积40ml/(kg.次),最大浓度即30%,12g/kg,相当于临床日公斤用药量137.1倍,或增加给药次数到4次,使用药剂量的倍数增加到548.8倍,一次给药结果小鼠无明显毒副反应,对体重无明显影响,当一日用药4次,可见给药小鼠体重有轻微下降,并伴有一过性稀便,自主活动有所降低,但未见动物死亡和其它明显毒副反应, 故认为胆石片的急性毒性反应小,提示目前临床剂量是安全的。 　　长期毒性试验：大鼠连续给药180d胆石片清膏3、8、12g/(kg.d),分别相当于临床公斤体重日用量的34.3、88.8、137. 1倍对大鼠一般行为活动,无不良影响,大剂量12g/(kg.d)组给药至30d,中、小剂量8、3g/(kg.d)给药至40天时均出现体重增长速度减慢,但始终保持在相对距离上,未见更大幅度下降,除此之外并无其它不良反应,分别于90、180d 对各组大鼠的血象、肝功、肾功能、胆汁成份进行检查、未见不良影响 ,对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸及附睾或卵巢及子宫的脏器系数及心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、脑、胃及胃粘膜、胆管、十二指肠及肠粘膜、前列腺、睾丸及附睾、卵巢及子宫作病理检查, 与对照比均无明显差异,停药后1月,AST、ALT、BUN等指标检测也在正常值范围,并对大剂量的肝、脾、肾、肾上腺作了病理切片检查,结果上述组织仍为正常,表明对上述组织虽有重量改变,但无病变,亦无延迟性病变出现,由此可见胆石片毒性较低,用于临床,现有剂量是安全的。 　　2)三致实验: 　　胆石片清膏对Ames试验检测结果为阴性,说明该制剂无诱发基因突变作用；胆石片清膏无论大小剂量对人淋巴细胞染色体畸变无明显影响,不论加或不加活化酶均不增加细胞内染色体损伤,亦不具有使CHL细胞染色体畸变频率增加的作用；小鼠口服胆石片9、4.5、1g/kg对骨髓多染红细胞微核率无影响；结论:胆石片无致突变作用。 　　4.临床验证: 　　 国家药品临床研究基地山东省中医药大学附属医院为负责单位,临床研究单位由四川省卫生厅指定。1998年8月31日四川省卫生厅川卫药发(1998)第219号文指定华西医科大学附一院、成都中医药大学附院、四川省人民医院、成都军区总医院为临床研究参加单位。 　　自1998年10月至2000年8月共同对该药进行了Ⅱ期临床试验,考察该药的临床疗效和安全性。本试验共观察病例400例,其中300例(治疗组200例,对照组100例,用德国爱活胆通)采用随机双盲对照法，其余100例为开放组治疗。试验结果显示双盲法治疗组总有效率为83%,显愈率为42%；对照组总有效率为70%,显愈率为22%,两组比较差异显著,治疗组明显优于对照组。开放组总有效率为77%,显愈率为45%，统计学处理P<0.01。中医证候疗效观察治疗组总有效率88.5%,对照组总有效率83%,P<0.01。 　　试验表明，治疗组和对照组都有较好的溶石作用。从临床症状、体征及有关化验检查看,胆石片能减轻胆囊炎症,消炎溶石作用强，且有一定的防石作用。临床观察期间未见明显不良反应。 　　Ⅱ期临床具体数据参见表1-表7 表1 临床疗效比较 表2 中医证候疗效 表3 治疗前后止痛效果比较 组别 例数 平均疼痛起效时间（天） t p 治疗组 188 8.94±3.83 4.27 对照组 90 9.83±8.85 开放组 88 8.12±2.07 　　双盲组间比经t检验，有显著差异，治疗组优于对照组，开放组优于治疗组。 表4结石部位构成与疗效关系 构成 临床治愈 显效 有效 无效 合计 愈显率 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 治疗组 胆囊结石 12 11.11 34 34.28 44 40.74 18 18.87 108 45.37 肝内结石 18 19.57 20 21.74 38 41.30 18 17.39 92 41.31 对照组 胆囊结石 2 4.35 9 19.57 27 58.70 8 17.39 48 23.92 肝内结石 5 9.28 8 11.11 21 38.89 22 40.74 54 20.37 开放组 胆囊结石 8 12.5 14 29.17 15 31.25 13 27.08 48 41.87 肝内结石 14 28.92 11 21.15 17 32.89 10 19.23 52 48.07 　　胆囊结石组间比u=1.85,P>0.05；肝内结石组间比u=3.15,P<0.05,治疗组优于对照组；治疗组两种结石比较u=0.28,P>0.05;对照组两种结石比较u=0.48,P>0.05；开放组两种结石比较u=1.25,P>0.05。说明两种药物对不同部位结石的疗效无显著差异。 　　(2)胆石片的特点与优势： 　　 胆石片是目前国内唯一的溶石中药新药,它是以中医理论为指导并充分借鉴现代医学最新研究成果，同时结合研制者多年的临床实践经验精心研制而成。胆石症的基本病机为肝胆气滞、湿热蕴结、郁而不通,胆石片以舒肝利胆，消炎溶石、行气止痛为基本治则,符合中医理论,体现了辩证论治的原则。组方用药准确而精当。主治气滞型胆石症,疗效显著,且溶石谱广,药性平和,服用安全,无任何毒副作用。 　　（3）胆石片理论意义与实用价值 　　 胆石症多发而难治,目前治疗主要有排石、溶石、体外机械碎石、手术取石等四种方法,其中以溶石疗法最具意义但尚乏佳术,中医药新药研制尚属空白，胆石片的研制成功与应用在理论上开拓了中医消积法的应用范围,开创了胆石症中医治疗宏观辩证与微观研究相结合的范例,为丰富胆石症的治疗学内容作出了宝贵的贡献。实用价值:我国胆石症发病率甚高,其中肝内胆管结石、部分胆囊结石及手术残存结石均适宜用溶石疗法，但目前常用的CDCA及UDCA等溶石疗效远非理想,且作用较为单一。胆石片不仅有较好的溶石疗效,且对于消除患者症状与体征均有较佳作用，其适应范围广，具有较高的临床实用价值。 　　六、胆石片临床治疗经验 　　国内外医学专家在医治肝胆结石病时,共同的原则是:①力求保护脏器组织的完整性;②力求能恢复脏器组织的生理功能;③应完成病因学治愈。现以胆石片为代表的中医溶石疗法,正是基于探索并实践上述目标与原则,并具有病人无痛苦、应用方便等优点。 　　1．消除症状:肝胆区及上腹闷、胀、痛的症状消除快,服药1-5日,起效至症状消除。其中,大便一日1-2次必须;初有稀便者勿虑，一周后转为正常。 　　2.肝内胆管结石在0.5cm左右，胆石片8片，每日餐后3次内服；体重超80公斤或肥胖者可酌增2-4片；疗效稳定显著，疗程3-8月不等。肥胖症每次10片，一日三次，连续1-3月，可降低血脂和治疗脂肪肝，能显著减肥。 　　3．胆总管结石、胆囊泥砂样结石,胆囊无炎症，功能良好者，可进行快速消溶结石。具体方法如下： 　　A．女性方案：每天下午2点口服胆石片8片；下午3～8点深部肌肉注射黄体酮注射液80mg(3支)扩张胆管，每日一次；夜晚10点口服胆石片12片，30分钟后细嚼油煎蛋二个，舌下含服消心痛1片解痉止痛，并向左侧卧位，以利排石．部份患者排石时有一过性疼痛。 　　B．男性方案：每天下午2点口服胆石片8片；下午3～8点深部肌肉注射维生素K38mg，扩管解痉，每日一次；夜晚10点口服胆石片12片，30分钟后细嚼油煎蛋二个，舌下含服消心痛1片，解痉止痛，并向左侧卧．以利排石．部份患者排石时有一过性疼痛。 　　注：①克服地磁引力与重力作用．胆囊结石在卧位条件下，顺其自然，促使其排石； 　　②口服胆石片能消溶胆石．增加胆汁4倍；注射黄体酮或维生素K3能起到解痉、扩管作用，尤以黄体酮更佳；消心痛能起到扩管、解痉、止痛的作用；油煎蛋能促使胆囊收缩； 　　快速排石观察485例，经淘便取石或B超复查结石消失391例，最长30天，平均15天左右。排石后应连续内服胆石片三月，每日3次，每次4片，以达到预防和根治的目的。 　　4．胆囊结石大于1．2cm者：①宜用综合溶石疗法：胆石片8片，熊去氧胆酸(UDCA)200mg(4片)．维生素C 300mg（3片）．每日3次。餐后内服，疗程3月，平均结石可减小3-5mm，结石消溶完毕，再服本品三月，每日3次，每次4片，以期根治。 　　②按从低到高增加剂量，以患者舒适、低位排空（每日大便二次）、高位减压（十二指肠及胆道通畅，无上腹闷、胀、痛）为原则，口服胆石片每次10-12片，每日三次，餐后内服，可提取疗效，缩短疗程。并每三月进行三同检查（即：同一B超机、同一检查医师、同一检查时间、条件），追踪疗效，如结石消溶完毕，再半量服用三月预防复发，以达根治。